Em busca dos segredos da longevidade

No futuro próximo será possível viver normalmente até bem para lá dos 100 anos? No laboratório de Elsa Logarinho no I3S, no Porto, estudam-se formas de atrasar o envelhecimento e esticar o período de vida saudável. Foi descoberto um gene que promove o rejuvenescimento celular e está a ser testado um fármaco no combate à Progeria, a doença rara que deixa crianças com aspeto de idosos.

O elixir da juventude. O ideal onírico quase tão antigo quanto a própria humanidade, prometido ao longo dos tempos por magos e alquimistas, em forma de fonte, elixir ou outra qualquer fórmula de propriedades místicas ou divinas, começa a ganhar terreno nos domínios da razão.

Nos últimos tempos, muito se desvendou já sobre o processo de envelhecimento das nossas células e dos fatores que podem contribuir para isso, sejam biológicos ou ambientais. Sabemos que há diferença entre a idade cronológica e a idade biológica de uma pessoa. Sabemos que fatores como a alimentação, o sono ou o exercício físico contribuem para uma longevidade mais saudável. E sabemos que a Ciência avança em laboratório à procura de novas respostas no nosso organismo que permitam entender melhor o processo do envelhecimento e de como o atrasar. Ou até reverter - desde 2006, graças ao japonês Shynia Yamanaka, que se sabe que é possível reverter uma célula adulta numa célula estaminal pluripotente (célula com capacidade de renovação ilimitada).

No Porto, nos laboratórios do Instituto de Investigação e Inovação em Saúde da Universidade do Porto (i3S), a cientista Elsa Logarinho desbrava novos caminhos nesta cruzada coletiva e identificou um gene humano que pode fazer parte dessa "fórmula de juventude". O gene chama-se FoxM1 e a sua expressão está associada ao processo de envelhecimento, percebeu a equipa liderada pela investigadora portuense.

Elsa Logarinho verificou, num estudo que recorreu a células da pele de humanos saudáveis, "desde neonatais a octogenários" - e que foi publicado em 2018 na revista Nature Communications -, que este gene "está reprimido ou menos expresso em células envelhecidas, assim como todos os genes por ele controlados e que são necessários à manutenção de vários processos biológicos". É um gene cuja presença é essencial para que a célula mantenha a sua capacidade funcional e proliferativa. A capacidade proliferativa assegura a formação de novas células saudáveis (regeneração).

O gene FoxM1 está reprimido ou menos expresso em células envelhecidas, assim como todos os genes por ele controlados e que são necessários à manutenção de vários processos biológicos".

Ao longo da nossa vida, as células, particularmente as da pele, dividem-se constantemente para renovação dos tecidos e vão perdendo essa capacidade de renovação ao longo do tempo. Tal resulta sobretudo de acumulação de danos moleculares que comprometem a fidelidade da divisão celular e potenciam erros genómicos e cromossómicos nas células filhas. Ora, estes erros e a incapacidade de os corrigir fazem com que as células entrem numa fase estacionária chamada de senescência. Como consequência disso, o corpo começa a acumular características físicas do envelhecimento, como evidenciado na pele, o órgão mais extenso e mais exposto a agressões ambientais.

"Durante a divisão, a célula mãe duplica o material genético, que tem de ser dividido equitativamente para as células filhas. Não pode haver erros neste processo. E o que nós verificámos é que há uma maior incidência de erros nas células mais velhas e isso dá origem a células filhas aneuploides (células com alterações nos números de cromossomas), que se tornam senescentes", revela a cientista.

E qual é o problema desta senescência? Quanto mais destas células formos acumulando com a idade, maior o risco de manifestarmos doenças do envelhecimento, como por exemplo, as doenças cardiovasculares. "Se formos ver uma artéria de uma pessoa idosa, e sobretudo de uma pessoa que tem aterosclerose, o que vamos encontrar? Vamos encontrar um aumento dessas células senescentes. E, tal como nos vasos, isso acontece também noutros tecidos", descreve Elsa Logarinho. "Sabemos que a acumulação destas células, que muita gente designa de células zombie - são células vivas mas disfuncionais, por isso parecem zombies - tem um problema: é que são células muito inflamatórias", diz. Isto está na origem do chamado "inflammaging", um baixo grau de inflamação crónica estéril que contribui para as doenças do envelhecimento. E independentemente de qual o órgão ou sistema que acumula mais células senescentes, a libertação de moléculas inflamatórias pelas células senescentes num tecido repercute-se noutros órgãos.

FoxM1, o gene que rejuvenesce as células

A descoberta do gene FoxM1 foi assim um grande avanço no conhecimento científico nesta área. A ativação deste gene permite que a divisão celular decorra sem erros e favorece o rejuvenescimento de células velhas. "Este gene vai sendo desactivado ao longo da idade, e quando restabelecemos a sua expressão em células octogenárias, as células readquirem funcionalidade e capacidade proliferativa. E se mantivermos os níveis de proliferação celular dentro da taxa que temos na juventude, realmente conseguimos atrasar o tal processo de senescência", explica a bioquímica.

Sobram na história relatos dessa busca do Santo Graal da juventude. A mitologia greco-romana identificava a fonte da juventude como um rio que saía do Monte Olimpo e passava pela Terra, atribuindo a vida eterna a quem bebesse da sua água. Alexandre, o Grande, ter-se-á inspirado num conto hebraico para ir atrás do rio da imortalidade. E dos tempos dos Descobrimentos temos esse registo do temerário Ponce de León, espanhol que saiu em expedição com Cristóvão Colombo e convenceu o rei a dar-lhe homens e armas para ir em busca das águas rejuvenescedoras em Bimini, um pequena ilha ao norte de Cuba. Não se sabe da fonte, mas graças a isso foi descoberta a costa da Florida (EUA).

Hoje, Elsa Logarinho (e outros cientistas espalhados pelos laboratórios de investigação de todo o mundo) faz essa viagem pelo interior do nosso organismo, à procura dos mecanismos biológicos que desvendem esse segredo bem guardado ao longo dos tempos. O momento "eureka" parece cada vez mais perto. Mas sobram cautelas e questões éticas sobre um assunto tão sensível. Podemos mesmo vir a ter nas mãos um elixir da juventude? A imortalidade é algo a que o ser humano poderá um dia aspirar? E a que preço?

Idade biológica vs idade cronológica

Mais do que "a imortalidade ou o tal elixir da eterna juventude", a conquista que Logarinho defende, e para a qual trabalha diariamente, "é a de uma longevidade saudável". "Procuro perceber porque é que envelhecemos, e isso é o que nos move. O envelhecimento é ainda muito associado à idade cronológica, mas a ciência tem clarificado ser determinado pela idade biológica. Nós podemos ter a mesma idade cronológica, mas biologicamente podemos estar muito mais jovens ou prematuramente envelhecidos. E o que se pretende é modelar o relógio biológico e alargar o health span [período de vida saudável]. Na atualidade, conseguir chegar à chamada terceira idade já é um privilégio que se conquistou - e em Portugal a esperança média de vida anda nos 81 anos, algo impensável há meio século. Mas o que ainda não se conseguiu é que os nossos últimos dez anos de vida sejam isentos de doenças crónicas e claramente associadas a este envelhecimento biológico, as tais comorbidades ."

"Sabemos que a acumulação destas células senescentes, que muita gente designa de células zombie, tem um problema: é que são células muito inflamatórias"

Por isso, se a ideia literal de uma eterna juventude é algo a que Elsa Logarinho resiste, no sentido figurado esse elixir já vai sendo conhecido da ciência. "É cada vez mais claro que temos formas de intervir para atrasar o envelhecimento", assume a investigadora. "E ao atrasar o envelhecimento celular podemos atrasar uma série de comorbidades associadas".
A grande revolução nesta área, diz, "é que nas últimas décadas se percebeu que não somos só genética, mas também a chamada epigenética". Ou seja, "nós envelhecemos não apenas por erros que vamos tendo no nosso genoma, mas sim pela forma como a informação que temos nos nossos genes se manifesta. E isso é controlado através da epigenética."

Simplificando, a epigenética "é aquilo que responde ao ambiente". "Quando falamos em atrasar envelhecimento, sabemos bem que existem formas vencedoras, como o sono, o exercício físico, a alimentação. Essas intervenções controlam sobretudo a epigenética. São fatores a que estamos expostos desde que nascemos e mesmo no nosso desenvolvimento embrionário", frisa a líder do laboratório de Envelhecimento e Aneuploidia do I3S, lembrando que o envelhecimento "é um conceito presente desde a primeira célula".

O nome do laboratório de Elsa Logarinho também acabou por ser "uma coincidência feliz". "No início estávamos a trabalhar com envelhecimento e tínhamos uma linha que era um pouco paralela que era a aneuploidia. Aneuploidia são alterações nos números de cromossomas e estávamos a trabalhar com trissomias, nomeadamente a trissomia 21 ou síndrome de Down. Então começámos a perceber que esta condição de alteração do número de cromossomas induz o envelhecimento celular, tal como o envelhecimento potencia a acumulação de células com alterações no número de cromossomas. Portanto, vimos que as duas linhas estavam interligadas e o nome agora até faz mais sentido do que inicialmente", conta a cientista.

Para a bioquímica, que ganhou o Prémio Pfizer em Investigação Básica, em 2011, por um estudo sobre um mecanismo de divisão descontrolada das células, "há muitas teorias e muitos fatores que estão na base do envelhecimento", e, como tal, "naturalmente também há muitas modelações que estão a surgir para atrasar o envelhecimento biológico." Ou seja, "há vários caminhos possíveis" em busca do almejado elixir e o que provavelmente vai acontecer "é uma convergência desses caminhos".

Este gene vai sendo desativado ao longo da idade, e quando restabelecemos a sua expressão em células octogenárias, elas readquirem funcionalidade e capacidade proliferativa

Uma mudança importante defendida por Elsa Logarinho reside na definição de critérios diagnósticos cientificamente fundamentados e clinicamente aplicáveis do envelhecimento. Para a cientista, "o processo degenerativo do envelhecimento não está ainda reconhecido como uma condição médica. Os critérios têm sido explicitamente solicitados pelos principais marcos regulatórios, como a Classificação Internacional de Doenças (CID), a Estratégia Global da OMS e Plano de Ação sobre Envelhecimento e Saúde (GSAP). A elaboração de tais critérios permitirá agilizar a implementação de intervenções terapêuticas, sobretudo sendo uma condição que afeta cerca de 40 a 50% da população mundial.", frisa.

Uma dessas intervenções pode surgir das pesquisas do laboratório da investigadora portuense sobre o gene FOXM1. O que Logarinho e a sua equipa fazem é "aquilo que hoje em dia é chamado de edição genómica". Na prática, explica, "o que nós fizemos foi repor nas células envelhecidas uma cópia extra desse fator". "A vantagem é que nós conseguimos inclusivamente fazer ciclos de on-off (liga-desliga) para indução de FOXM1 e durante períodos determinados".

Abrir portas no combate à Progeria

No artigo que saiu em 2018 na Nature Communications, esses testes foram feitos unicamente em células. Desde então, essa edição genómica tem sido testada também em modelo animal, com ratinhos transgénicos. A expetativa por resultados animadores levou a acelerar o processo e abriu portas no combate a outra doença rara associada ao envelhecimento: a Progeria, que serviu de inspiração para o famoso conto de F. Scott Fritzgerald "O Estranho Caso de Benjamin Button", que Hollywood adaptou ao cinema.

"Um ratinho demora três anos a envelhecer o que significa que teríamos de esperar três anos para testar as nossas hipóteses. Portanto, recorremos a um modelo animal que envelhece prematuramente em 4-5 meses", explica a investigadora. "Estamos a falar de um modelo animal para uma patologia, uma doença genética humana, que é a Progeria, uma doença rara, mas fatal, que necessita urgentemente de uma cura. São ratinhos que têm a mutação que provoca esta patologia e apresentam as mesmas características clínicas que os pacientes", conta Logarinho. "É uma doença em que o envelhecimento prematuro manifesta-se desde a infância, levando crianças de 10 a 14 anos a terem o aspeto de uma pessoa de 80 anos". Só que, ao contrário do que acontecia com Brad Pitt no cinema, na vida real o envelhecimento precoce destas crianças não se reverte.

"É cada vez mais claro que temos formas de intervir para atrasar o envelhecimento celular. E com isso podemos atrasar uma série de comorbidades associadas."

O trabalho mereceu a atenção da maior fundação mundial de investigação sobre esta doença, a Progeria Research Foundation (PRF), que financiou o projecto de Elsa Logarinho. "Pensa-se que existem cerca de 400 casos desta doença em todo o mundo. Esta fundação tem cerca de 150 pacientes que estão inscritos e cujos membros trabalham proativamente para encontrar a cura para esta doença", conta a cientista. "Estamos a testar uma estratégia farmacológica de atraso do envelhecimento. Ainda não posso falar em reversão de envelhecimento", adverte a investigadora ao longo da conversa, preocupada em não deixar descontrolar a expetativa.

Sem poder fazer a edição genética do FoxM1 em seres humanos, o que eticamente não é (pelo menos ainda) permitido, a descoberta do gene, por si só, não teria aplicação para translação clínica. "A única maneira seria ter alguma intervenção farmacológica que melhorasse, de algum modo, a atividade deste gene", explica Elsa Logarinho, que criou então um composto que vai atuar não diretamente sobre o FoxM1, mas sobre um dos alvos desse gene nas nossas células. "É um fármaco que vai conseguir melhorar a atividade de uma proteína que é controlada pelo FoxM1. E essa proteína faz uma coisa muito importante: impede que haja a tal formação de células aneuploides, os tais erros de divisão celular durante o envelhecimento, que contribuem para a acumulação de senescência", descreve a investigadora.

O fármaco foi descrito como a primeira estratégia farmacológica de rejuvenescimento celular através da inibição de instabilidade cromossómica. "Não podemos chamar senolítico porque não estamos a eliminar células senescentes. Estamos a atuar numa outra frente que eu acho que é a parte mais original do nosso trabalho: estamos a impedir a formação de células senescentes", esclarece. A Fundação Progeria está a financiar a validação pré-clínica deste fármaco no contexto dessa doença.

Atrasar o envelhecimento, sim. E reverter?

No futuro, o estudo pode abrir portas a outros avanços e a ideia de reversão do envelhecimento deixar de ser um mito: "A diferença está na metodologia experimental. As crianças com Progeria são saudáveis ao nascer, mas começam a mostrar sinais de envelhecimento nos dois primeiros anos de vida. A maioria morre por volta dos 13-14 anos devido a doença vascular. Para já, estamos a testar a intervenção no modelo de ratinho aquando do aparecimento dos primeiros sintomas", diz. "Para se testar reversão, o tratamento teria que ser iniciado numa fase mais avançada da doença".

"A imortalidade questiona a nossa visão de humanidade. O que projeto é que a longevidade saudável irá aumentar. Projeto mais 20, 30 anos, podemos eventualmente falar de viver até aos 130 anos..."

A investigadora portuense, que, confessa, hesitou muito entre a arquitetura e a carreira científica até "uma visita ao Departamento de Citogenética do Hospital de S. João" a ter conquistado para a ciência - "foi onde vi cromossomas pela primeira vez", recorda -, dedicou-se especificamente nos últimos anos à área do envelhecimento, onde se tem destacado, depois de um interregno de sete anos em que esteve exclusivamente no ensino universitário. "Um momento de crise" fê-la regressar à investigação.

"Faltava-me a componente creativa. Eu gosto muito de ensinar, mas em ciência o ensino é mais fluído, mais livre. E investigação na área do envelhecimento representa muito daquilo que sou como cientista. Eu sou muito multidisciplinar. Respondo a problemas, trabalho em muitas questões diferentes, não estou focada numa área específica. E o envelhecimento permite essa abordagem integrativa", conta. Mas a ideia de poder contribuir para que a imortalidade deixe um dia de ser mera ficção é um debate que não seduz Logarinho.

"A imortalidade questiona a nossa visão de humanidade. Sinceramente, não consigo delinear à luz do que é o meu conhecimento atual. É certo que existem pessoas da área da longevidade que acreditam numa quase imortalidade. Projeto que a longevidade saudável irá aumentar. Projeto mais 20, 30 anos, podemos eventualmente falar de viver até aos 130 anos... Não consigo ver além disso", resume.

Quanto ao seu legado neste processo, espera "deixar um trabalho que seja sólido, reprodutível, o princípio de tantas outras questões para evolução do estado de conhecimento da área", diz. Mas, confessa, "gostava muito de encontrar uma cura para a Progeria".

rui.frias@dn.pt

Este texto faz parte de uma série de reportagens sobre ciência que o DN publica em agosto

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